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糖尿病的藥物這幾年真是突飛猛進，對於離開學校很久的我，發現真的是跟不上時代了，所以就稍微做個整理。

1. Biguanides(雙胍類)，字尾多為formin，例如最有名的Metformin(Glucophage®)，懷孕分級C
2. Sulfonylureas，字尾多為amide，大部分懷孕分級C，有懷孕分級B的Glibenclamide(Euglucon®)
3. Meglitinide，字尾多為glinide，懷孕分級C，，Repaglinide(Novonorm®)、Nateglinide(Starlix®)
4. 𝛂-glucosidase inbibitor，懷孕等級B，Acarbose(Glucobay®)
5. TZD(Thiazolidinedione)，字尾多為glitazone，懷孕等級C，有Rosiglitazone(Aavndia®)、Pioglitazone(Actos®)
6. DPP-4 inhibitor。字尾多為glipitin，有Vildagliptin(Galvus®)和Sitagliptin(Januvia®)
7. SGLT-2 inhibitors(Sodium Glucose Cotransporter inhibitors)，字尾多為gliflozin，有Empagliflozin(Jardiance®)、Dapagliflozin(Forxiga®)、Canagliflozin(Canaglu®)
8. GLP-1 agonist，減肥針族群，紅到爆掉，字尾多為glutide，有善纖達Saxenda®、Victoza胰妥善®、Ozempic胰妥讚®、Trulicity易週糖®

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在糖尿病藥物中，有一類藥物稱之為GLP-1 agonist，其中有提到因為腸泌素非常不穩定，短短幾分鐘就會被身體代謝，就是被dipeptidyl peptidase-4 (翻譯為雙基胜肽脢，DPP-4) 給代謝的，既然知道作用機轉，所以藥廠就研發出能夠抑制DPP-4的藥物，減緩GLP-1被代謝的情況。

DPP-4抑制劑不可用於第一型糖尿病，核可的適應症為第二型糖尿病，可單獨使用或合併其他降血糖藥；單獨使用時約可降低HbA1C 0.6%，合併其他降血糖藥使用約可降低 HbA1C 0.7%，具有加成降血糖效果。也不建議用在第一線使用，通常用於Metformin使用效果不佳

目前台灣核准的藥物有sitagliptin（商品名Januvia®佳糖維），這個藥是在2006年10月17日，由美國FDA通過的第一個DPP-4藥物，陸續有Vildagliptin(Galvus®高糖優適)、Saxagliptin(Onglyza®昂格莎)、Linagliptin(Trajenta®糖漸平)、Alogliptin(Nesina®耐適糖)。複方實在太多，就不一一列出了。此類藥物中，Linagliptin 由膽汁排除，其餘的 DPP4 抑制劑則是由腎臟排除。所以對於中重度腎功能不全的患者需要調整劑量，但歐盟則不建議使用於此族群。而輕中度肝功能不全則不需要調整劑量，重度肝功能不全者不建議使用。

此類藥品的優點和GLP-1 agonist一樣，發現低血糖的發生率極低，較常見的不良反應為腹痛、噁心、頭痛、腹瀉，另外，在治療期間不會影響體重(這點應該會吸引很多病患)。過敏反應包括有皮疹、蕁麻疹、血管神經性水腫以及嚴重全身性過敏。。懷孕期間以及授乳的婦女並不建議使用。

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在過去，醫療上用於對抗腫瘤的藥物，往往因為腫瘤耐藥性、藥物副作用以及無法區分癌細胞與自體細胞等問題，導致癌症治療的療效可能不佳，傳統癌症治療目的雖然是清除手術切除後體內所殘存的癌細胞，並且增加生命時間，但相對的卻也難以提供良好的生命品質。因此，科學家便轉而將腦筋動到自體免疫細胞的身上了，也就有了免疫療法的誕生。

 

放眼免疫療法諾大的舞台，出演的角色在人體的免疫系統中都可以找到，例如：T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、樹突細胞以及細胞激素(具有活化免疫細胞能力)等。值得一提的是，免疫系統在腫瘤微環境中，是具有雙重作用的，腫瘤就像是買通了人體免疫系統的黑道，一方面受到免疫系統的抵制，另一方面又受到免疫系統的庇護，進而逃脫免疫細胞的追捕，彼此制衡的情形相當明顯，這也形成一個尷尬的局面，簡直就是人體內善良風氣背後的蛀蟲！因此突破腫瘤細胞對於免疫系統的封鎖便是目前各項免疫治療的核心觀點。接下來我們介紹本篇的主角─免疫T細胞。

T細胞從哪裡來，又扮演哪些角色？

(圖一)免疫T細胞的來源示意圖

 

在我們人體的骨髓內會產生一種「造血幹細胞」，幹細胞便是一種具有全能分化功能的細胞，造血便是說明了所有血球的原始細胞都是由他而來，而造血幹細胞再來會分化成「淋巴前驅細胞」，才有辦法進一步分化出NK細胞、B細胞與T細胞。此時，T細胞並未成熟，尚需要經過人體胸腺的培養後，方可變為成熟的T細胞(圖一)。成熟的T細胞，根據其功能的不同又可再細分為四種，每一種T細胞對於免疫系統的作用都相當重要，並且各有千秋：

 

第一，毒殺型T細胞（Cytotoxic T cell，Tc）：又可稱為毒殺型T淋巴細胞（Cytotoxic T lymphocyte，簡稱CTL），具有專一性毒殺外來病原或癌細胞的能力。毒殺型T細胞的表面具有CD3與CD8醣蛋白，並具有「表面抗原接受器(TCR)」可與MHC class I所呈現的抗原結合，進而辨識出外來病原或癌細胞。接下來毒殺型T細胞會分泌穿孔素(Perforin)讓欲毒殺的目標細胞膜破洞，方可注入能使目標細胞內部發生溶解的蛋白酶(Granzyme)，進而破壞目標細胞。

 

第二，輔助型T細胞（Helper T cell，Th）：輔助型T細胞的表面具有CD3與CD4醣蛋白，並具有表面抗原接受器(TCR)可與MHC class II所呈現的外來病原或癌細胞的抗原結合，進而受到刺激，方可大量增生與分化成作用型Th細胞（Effector Th cell）和記憶型Th細胞（Memory Th cell）。

 

第三，調節型T細胞（Regulatory T cell，Treg）：藉由抑制其他T細胞的功能來抑制免疫反應，在維持身體免疫平衡方面具有非常重要的作用。

 

第四，記憶型T細胞（Memory T cell）：會記住第一次侵入人體內的外來病原或癌細胞，當同樣的感染再度發生時，記憶型T細胞會快速啟動全面性的免疫反應，針對疾病快速進行攻擊與清除的反應。

 

免疫治療的開端─T細胞回輸人體

 

為了打破腫瘤微環境中，腫瘤與免疫系統之間的制衡，最簡單而又直接的方式便是將免疫T細胞在體外擴增以達到臨床要求的數目，再注入回病人的體內來打破此一平衡，使得天平往對抗腫瘤的那一端傾斜，以期增強病人免疫系統本身對抗腫瘤的能力，這就是所謂的「過繼細胞療法（Adoptive Cell Therapy，ACT）」，也可以想做是T細胞治療的三部曲：收集、擴增、回輸。

 

最初，過繼細胞療法按其所取用的T細胞來源不同而分成兩種，分別為「腫瘤浸潤性淋巴細胞（Tumor-infiltrating Lymphocytes，TIL）療法」與「毒殺型T淋巴細胞(Cytotoxic T lymphocyte，CTL)療法」，前者的免疫T細胞取自於腫瘤組織中，後者則取自血管中的血液。

 

(圖二) CTL療法

 

本篇以CTL療法為例，首先從病人體內抽取約22.5c.c.的血液，再將T細胞從所收集的血液中經由高速離心分離出來，並加入能夠活化免疫T細胞的細胞激素(目前最常用使用的細胞激素是「介白素-2 (interleukin-2, IL-2)」)或是相關抗體以及癌細胞抗原，讓免疫T細胞在體外可以大量增殖與活化，再將其注入回人體內進行專一性毒殺癌細胞的作用(圖二)。

 

(影片)毒殺型T細胞毒殺癌細胞的過程

 

初期免疫治療遇到的困難

 

上述所介紹的TIL療法與CTL療法，皆是最初應用於免疫治療的T細胞療法，這類療法由於諸多腫瘤本身對於人體免疫所造成的影響，而產生了諸多的限制，進而導致在行使T細胞的「分離」與「增殖」兩個技術部分時相對困難許多，以下我們分別進行闡述：

 

TIL療法的限制因素，主要在於腫瘤內的T細胞含量並不高，且會受到腫瘤微環境與腫瘤異質性等因素而影響到療效，此外，在癌症類型的應用上相當狹隘，目前多半僅在惡性黑色素瘤的治療上有取得進展。而CTL雖然在腫瘤類型的應用上相對廣泛一些，但是腫瘤本身藉由改變自身抗原的表現來逃避免疫系統檢查的特性仍舊存在，毒殺型T細胞能夠辨識並毒殺癌細胞的能力仍舊會受到限制。

 

綜上所述，初期免疫治療所遇到的種種困難，讓科學家們開始著手改造這些「天然的」免疫T細胞，進而打造出「人造的」免疫T細胞，更進一步的免疫治療技術的發想，也就有了「T細胞受體 (Arming autologous T cell with T cell receptors, TCR)療法」與基因修改的「嵌合抗原T細胞受體(Chimeric antigen T cell receptors, CAR)療法」的誕生，這些我們也將與大家接續的討論。

 

 

＊本篇文章僅為醫療文章探討，不可作為醫療指導。請尊重智慧財產權，如需引用請註明出處。

 

Reference
[1] Engel, I. and Murre, C. (1999). Transcription factors in hematopoiesis. Curr Opin Genet Dev, 9(5), 575-579.
[2] Zon, L. I. (1995). Developmental biology of hematopoiesis. Blood, 86(8), 2876-2891.
[3] Adrian F. Ochsenbein, Sophie Sierro, Bernhard Odermatt, Marcus Pericin, Urs Karrer, Jan Hermans, Silvio Hemmi, Hans Hengartner, and Rolf M. Zinkernagel, ‘Roles of Tumour Localization, Second Signals and Cross Priming in Cytotoxic T-Cell Induction’, Nature, 411 (2001), 1058-64.
[4] Restifo, Nicholas P., Mark E. Dudley, and Steven A. Rosenberg. “Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response.” Nature Reviews Immunology 12.4 (2012): 269-281.
[5] Stephanie L. et al. ‘Randomized, Prospective Evaluation Comparing Intensity of Lymphodepletion before Adoptive Transfer of Tumor-Infiltrating Lymphocytes for Patients with Metastatic Melanoma’, Journal of Clinical Oncology (2016).
[6] Akihiro Hosoi, Hirokazu Matsushita, Kanako Shimizu, Shin-ichiro Fujii, Satoshi Ueha, Jun Abe, Makoto Kurachi, Ryuji Maekawa, Kouji Matsushima, and Kazuhiro Kakimi, ‘Adoptive Cytotoxic T Lymphocyte Therapy Triggers a Counter-Regulatory Immunosuppressive Mechanism Via Recruitment of Myeloid-Derived Suppressor Cells’, International Journal of Cancer, 134 (2014), 1810-22.

 

Pic by Nature video

 

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